生化危機6游戲共有四條故事線，玩家將化身里昂與搭檔海倫娜將輾轉全球，尋找殺害美國總統的真兇并洗刷自己的罪名；天生免疫C病毒的杰克與雪莉一起，為了活著制作出C病毒的疫苗而不停地戰斗；艾達則追尋著這一切的幕后黑手，并逐步揭開真相。

艾達之前一直在給西蒙斯打工，但是漸漸地她覺得西蒙斯為人不正（正是他下令核平浣熊市，同時為了堵嘴也利用生化襲擊干掉了準備公布病毒事實的總統），不是個靠得住的人，于是離開了西蒙斯，而西蒙斯很中意（愛）艾達，她的離開讓這個男人很傷，于是出于某些很紳士的理由他想用C病毒克隆個艾達，眾多人的DNA中只有愛慕著西蒙斯的卡拉的最對得上，卡拉以為她和西蒙斯是那么的互相信任，認為西蒙斯是不會把她怎么樣的，但是她錯了，于是卡拉就被改造成了假艾達。

卡拉

然而無辜受難的卡拉便產生了對西蒙斯和艾達的深深的憎恨，心中悄悄生起了復仇的計劃。身為美國國家安全顧問的西蒙斯其實是神秘組織“家族”的一員，該組織致力于維持他們所建立的西方世界的系統的穩定來為成員謀利?？ɡ骱拗髅伤?，便想通過破壞家族構建的世界來實現報復計劃。她的復仇悄悄開始了。

杰克

2012.12.24 東歐伊多尼亞共和國

西蒙斯在東歐實驗c病毒，同時發現東歐小國伊多尼亞中的年輕雇傭兵杰克?穆勒是阿爾伯特?威斯克的兒子，體內流著阿爾伯特“被詛咒的血液”而含有c病毒的抗體。

雪莉

西蒙斯為了防止c病毒的疫苗研發成功，以研究血清的名義派特工雪莉?博肯前去引杰克回國，同時命令卡拉暗中確保他們成功出逃伊多尼亞。然而卡拉已經開始悄悄籌備自己的復仇計劃。她在東歐利用c病毒為自己籌備人馬，還打算抓走杰克以強化c病毒。

卡拉與杰克所在的小隊達成交易，給他們“強化體力”的藥劑，隊中成員不知其陰謀給自己注射，結果除了杰克全部變成了只聽命于卡拉的鬼煞。

此時雪莉趕到發現了注射病毒一段時間卻沒有異狀的杰克，確認了他擁有抗體。雪莉告訴杰克他是拯救世界的關鍵，二人還沒來及細說便急于躲避從杰克原先隊友轉變成的鬼煞的追殺，還要提防bsaa誤認杰克為鬼煞的攻擊。難得喘息一會的雪莉向杰克闡述了此行的目的，利用杰克的血拯救世界，而杰克也要了500萬美元的酬金，盡顯只認錢不認人的本性。

克里斯與皮爾斯

與此同時，察覺到東歐爆發生化病毒的克里斯?雷德菲爾德與皮爾斯?埃文斯率領BSAA小隊α進入伊多尼亞作戰，領取任務前克里斯告訴隊員自己的隊伍里所有人團結一致，沒有人會被遺棄，領取任務后，克里斯還特意關照了隊中菜鳥芬恩，給他鼓勵。經過一番戰斗和一路炸毀障礙，甚至是驅逐生化武器巨魔，小隊成功穿過城市。

巨魔怪

此時隊員要通過一座橋進一步靠近任務目標，而橋上則有一名受傷的隊員。此時皮爾斯作為狙擊手在側翼掩護，克里斯從橋上進攻，芬恩則去營救受傷隊員，幾人配合炸毀了橋上一輛坦克和一輛裝甲車，殺掉大量敵人，最終得以通過大橋。

此時的杰克和雪莉繼續逃離，看見了大橋上執行任務的BSAA分隊，杰克說橋上還有他的雇主也就是卡拉留下的坦克，BSAA是無法通過的，雪莉則說杰克不知道BSAA的能力，他們一定能完成任務。

說著杰克和雪莉殺掉了一些擋在路上的鬼煞，潛襲結合逃跑繼續逃離此地，可還沒逃脫鬼煞就開始被剛登場的受卡拉命令的捕獲者追捕，本以為逃出了捕獲者的追蹤，卻又在一個大廳中遭遇他。打敗捕獲者后，兩人進入城市遇到了作戰中的BSAA小隊。

克里斯認出了雪莉，雪莉也才知道他就是救過自己的克萊爾的哥哥，然而另一面的杰克略帶挑釁的言語激怒了皮爾斯?？墒谴藭r不是內訌的時候，為了e小隊成功抵達，α小隊需要摧毀城中的三架防空火炮，還要提防巨魔生化武器的干擾。在雪莉和杰克的協助下，α小隊成功掩護芬恩爆破完成任務，還協助空中力量殺死了兩只巨魔。

任務成功完成，克里斯派一架直升機護送兩人離開。杰克臨走時克里斯覺得他很眼熟，而杰克依然挑釁的言語激怒了皮爾斯，好在克里斯再次攔下他，向他解釋隊伍的目的在于消滅生化武器。

在直升機上雪莉的上司，也就是西蒙斯，答應了杰克的酬金要求。杰克似乎對克里斯也感覺有些奇怪。不久，直升機一陣震動，捕獲者再次出現，損壞了兩人所在的直升機，情急之下兩人跳上來接應的另一架飛機，在這架飛機上擊毀捕獲者所在的直升飛機，兩人卻也從飛機上掉了下去，連降落傘都被劃破。

α小隊繼續在市內戰斗，他們在市政廳里發現了大量尸蛹和冒充艾達的卡拉，卡拉解釋了自己是這里的研究人員，也說到了新安布雷拉，這對與安布雷拉戰斗半生的克里斯來說是一件大事。雖說她說自己是研究員，可是克里斯仍舊對她有提防，在明里派芬恩保護她的同時暗中派皮爾斯盯住他。可是卡拉仍舊算計了α小隊。一同戰斗一番后卡拉悄悄離隊，并且把除了克里斯和皮爾斯以外的所有人變成了鬼煞。克里斯被由芬恩變成的大型狂暴鬼煞一頓暴打后頭部受傷失去了記憶，兩人被接應的小隊救走，可克里斯卻莫名失蹤，落魄在附近的東歐小鎮。

墜落的杰克和雪莉醒來時雪莉身受重傷，卻向杰克展示了令他震驚的恢復能力。二人發現數據不見了，只好在暴風雪中搜尋數據。成功找回數據后兩人找到了小屋躲避暴風雨，獨處一室的兩人繼續談心，雪莉講了自己恢復能力的來源，也潛移默化的給杰克上了一堂心理課，而雪莉被實驗的遭遇也拉近了兩人的距離。